Mosaicism موزائیسم

موزائیسم وضعیتی است که در آن یک فرد، دو یا چند جمعیت سلولی با ترکیب ژنتیکی متفاوت دارد. به عبارت ساده تر، بعضی از سلول های بدن یک فرد دارای یک جهش ژنتیکی یا ناهنجاری کروموزومی هستند، در حالی که بقیه سلول ها طبیعی می باشند. این وضعیت نام خود را از موجودات موزاییک گرفته است که از قطعات مختلف تشکیل شده اند.

موزائیسم می تواند روی هر کروموزوم یا ژنی تاثیر بگذارد و شدت علائم آن بستگی به این دارد که چه درصدی از سلول ها تحت تاثیر قرار گرفته اند و کدام بافت های بدن درگیر شده اند.

تاریخچه

مفهوم موزائیسم برای اولین بار در اوایل قرن بیستم توسط کرت مرز (Curt Merz) در گیاهان مشاهده شد. او متوجه شد برخی گیاهان دارای برگ هایی با رنگ های مختلف در کنار هم هستند.

در انسان، اولین گزارش موزائیسم کروموزومی در سال ۱۹۶۲ توسط پل پولانی (Paul Polani) و همکارانش ارائه شد. آنها دختری را توصیف کردند که برخی از سلول هایش ۴۵ کروموزوم (سندرم ترنر) و برخی دیگر ۴۶ کروموزوم طبیعی داشتند.

در دهه ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ با پیشرفت تکنیک های کاریوتایپینگ و هیبریداسیون فلورسانس درجا (FISH)، موارد بیشتری از موزائیسم شناسایی شد. مشخص گردید که موزائیسم بسیار شایع تر از آن چیزی است که قبلاً تصور می شد و بسیاری از موارد خفیف ممکن است هرگز تشخیص داده نشوند.

در سال ۱۹۹۰، مفهوم موزائیسم محدود به جفت (Confined Placental Mosaicism – CPM) معرفی شد. در این وضعیت، ناهنجاری کروموزومی فقط در سلول های جفت وجود دارد و جنین طبیعی است. این کشف اهمیت نمونه برداری دقیق در تشخیص قبل از تولد را روشن کرد.

امروزه با ظهور تکنیک های توالی یابی با عمق بالا (Highdepth Sequencing)، می توان موزائیسم را با حساسیت بسیار بالایی (حتی تا سطح ۱ درصد) تشخیص داد. این امر به ویژه در تست های ژنتیکی قبل از لانه گزینی (PGT) و تشخیص قبل از تولد اهمیت دارد.

موزائیسم چگونه ایجاد می شود؟

موزائیسم معمولاً به یکی از سه روش زیر ایجاد می شود:

۱. خطا در تقسیمات اولیه جنین (میتوز پس از لقاح): شایع ترین علت. پس از تشکیل زیگوت (تخم بارور شده)، زمانی که جنین در حال تقسیم شدن است، ممکن است یک کروموزوم به درستی جدا نشود (nondisjunction). سلول های حاصل از آن تقسیم معیوب، دارای آنیوپلوئیدی خواهند بود، در حالی که سلول های حاصل از تقسیمات سالم، طبیعی باقی می مانند. هر چه این خطا زودتر اتفاق بیفتد، درصد سلول های غیرطبیعی بیشتر خواهد بود.

۲. خطا در تقسیمات سلول های بنیادی در مراحل بعدی رشد: اگر خطا در مراحل بعدی جنینی اتفاق بیفتد، تنها یک بافت یا اندام خاص تحت تاثیر قرار می گیرد و بقیه بدن طبیعی خواهد بود. این نوع موزائیسم ممکن است هیچ علامت بالینی ایجاد نکند یا فقط علائم موضعی داشته باشد.

۳. موزائیسم ناشی از جهش سوماتیک: در طول زندگی فرد، یک سلول ممکن است جهش جدیدی کسب کند (مثلاً به دلیل اشعه یا مواد شیمیایی). سپس این سلول تقسیم می شود و کلونی از سلول های جهش یافته را ایجاد می کند. این نوع موزائیسم می تواند باعث بیماری هایی مانند برخی سرطان ها یا بیماری های پوستی (مثل سندرم مک کیونآلبرایت) شود.

انواع موزائیسم بر اساس زمان وقوع

موزائیسم ژرم لاین (Germline Mosaicism): جهش فقط در سلول های جنسی (تخمک یا اسپرم) وجود دارد، اما سلول های بدنی فرد سالم هستند. این نوع موزائیسم در خود فرد هیچ علامتی ایجاد نمی کند، اما می تواند به فرزندانش منتقل شود. والدینی که دو یا چند فرزند با یک بیماری ژنتیکی نادر دارند، در حالی که خودشان سالم هستند، ممکن است موزائیسم ژرم لاین داشته باشند.

موزائیسم سوماتیک (Somatic Mosaicism): جهش فقط در برخی سلول های بدنی (غیرجنسی) وجود دارد. این نوع موزائیسم به فرزندان منتقل نمی شود، اما می تواند باعث بیماری در خود فرد شود. شدت بیماری بستگی به درصد و محل سلول های درگیر دارد.

موزائیسم ژرم لاین+سوماتیک (Gonosomatic Mosaicism): جهش هم در سلول های بدنی و هم در سلول های جنسی وجود دارد. این نوع نادر است و هم فرد را بیمار می کند و هم می تواند به فرزندان منتقل شود.

موزائیسم کروموزومی

شایع ترین نوع موزائیسم، موزائیسم کروموزومی است. در این وضعیت، برخی سلول ها تعداد کروموزوم نرمال (۴۶) و برخی دیگر تعداد غیرنرمال دارند. مثال های معروف عبارتند از:

موزائیسم سندرم داون (Mosaic Down Syndrome): برخی سلول ها دارای تریزومی ۲۱ (۴۷ کروموزوم) و برخی نرمال (۴۶ کروموزوم) هستند. این افراد معمولاً علائم خفیف تری نسبت به سندرم داون کلاسیک دارند، زیرا درصدی از سلول هایشان طبیعی است. شدت علائم به نسبت سلول های تریزومی بستگی دارد.

موزائیسم سندرم ترنر (Mosaic Turner Syndrome): برخی سلول ها دارای ۴۵،X و برخی ۴۶،XX (یا ۴۶،XY در موارد نادر) هستند. این دختران ممکن است علائم خفیف تری از سندرم ترنر داشته باشند و برخی حتی توانایی باروری طبیعی داشته باشند.

موزائیسم سندرم کلاین فلتر (Mosaic Klinefelter Syndrome): برخی سلول ها ۴۷،XXY و برخی ۴۶،XY هستند. این مردان ممکن است تستوسترون بالاتر و علائم خفیف تری نسبت به فرم کلاسیک داشته باشند.

موزائیسم در PGT (تست ژنتیک قبل از لانه گزینی)

یکی از چالش های بزرگ در PGTA (تست آنیوپلوئیدی جنین های IVF)، وجود موزائیسم در جنین است. این وضعیت زمانی رخ می دهد که در یک جنین، برخی سلول ها نرمال و برخی ناهنجار هستند.

در روش استاندارد PGTA، جنین شناس ۵ تا ۱۰ سلول از توده سلولی خارجی (تروفکتودرم – که بعداً جفت می شود) برمی دارد. اگر در بین این سلول ها هم سلول نرمال و هم سلول ناهنجار وجود داشته باشد، نتیجه «موزائیک« اعلام می شود.

چالش اصلی این است که سلول ها از تروفکتودرم (جفت آینده) ممکن است نماینده کامل سلول های توده سلولی داخلی (خود جنین) نباشند. سه حالت ممکن است رخ دهد:

موزائیسم واقعی: هم جفت و هم خود جنین موزائیک هستند. این وضعیت حدود ۳۰ درصد موارد را تشکیل می دهد.

موزائیسم محدود به جفت (CPM): ناهنجاری فقط در سلول های جفت وجود دارد و خود جنین کاملاً نرمال است. این شایع ترین حالت (حدود ۵۰۶۰ درصد) است. در این موارد، اگر تنها به نتیجه PGTA تکیه کنیم، ممکن است یک جنین سالم را به اشتباه غیرطبیعی تلقی کنیم.

موزائیسم معکوس (Inverse Mosaicism): خود جنین موزائیک است اما جفت نرمال است. این حالت نادر است (کمتر از ۱۰ درصد).

به همین دلیل، تصمیم گیری درباره انتقال جنین های موزائیک در IVF پیچیده است. مطالعات اخیر نشان داده اند که بسیاری از جنین های موزائیک (به ویژه آنهایی با سطح پایین ناهنجاری) می توانند به تولد نوزادان سالم منجر شوند، احتمالاً به دلیل اصلاح خودبه خودی یا حذف سلول های ناهنجار در مراحل بعدی رشد.

تشخیص موزائیسم

تشخیص موزائیسم به تکنیک های حساسی نیاز دارد که بتوانند درصد کمی از سلول های غیرطبیعی را شناسایی کنند:

کاریوتایپینگ (Karyotyping): روش سنتی که سلول ها را زیر میکروسکوپ بررسی می کند. می تواند موزائیسم را با غلظت حداقل ۱۰۱۵ درصد سلول های غیرطبیعی تشخیص دهد.

FISH (هیبریداسیون فلورسانس درجا): روشی سریع تر که می تواند موزائیسم را با غلظت ۵۱۰ درصد تشخیص دهد.

آرایه CGH یا SNP Array: روش مولکولی با حساسیت بالاتر (تا ۵ درصد).

توالی یابی با عمق بالا (Highdepth NGS): پیشرفته ترین روش که می تواند موزائیسم را تا سطح ۱۲ درصد تشخیص دهد. این روش امروزه در PGTA مدرن استفاده می شود.

موزائیسم به زبان ساده

موزائیسم یعنی بدن یک آدم مثل یک موزاییک می ماند؛ بعضی از سلول هایش ژنتیک نرمال دارند و بعضی شان غیرنرمال. فرض کنید یک کاسه سوپ دارید که بیشترش مرغ است، اما چند تکه گوشت قرمز هم تویش افتاده. ماجرا شبیه این است.

این وضعیت معمولاً در روزهای اول تشکیل جنین پیش می آید، وقتی تخم بارور شده شروع می کند به تقسیم شدن. اگر در یکی از همان تقسیمات اولیه خطایی رخ بدهد، همه سلول هایی که از آن تقسیم معیوب به وجود می آیند، ژنتیکشان خراب می شود. بقیه سلول ها اما سالم می مانند.

هر چه خطا زودتر اتفاق بیفتد، درصد سلول های خراب بیشتر است و بیماری شدیدتر خودش را نشان می دهد. اگر خطا دیرتر باشد، شاید اصلاً کسی نفهمد که فرد موزائیک است.

این قضیه در آزمایش های ژنتیکی جنین (PGTA) خیلی دردسر درست می کند. گاهی ما از جفت چند سلول برمی داریم، بعضی سالم و بعضی خراب هستند. ولی نمی دانیم خود جنین واقعاً موزائیک است یا نه. ممکن است جفت خراب باشد ولی خود جنین سالم باشد. به همین خاطر تصمیم گیری سخت می شود.

در کلینیک درمان ناباروری ژیوار، نتایج PGTA به دقت توسط جنین شناسان مجرب تفسیر می شود و در مورد جنین های موزائیک، مشاوره ژنتیک کامل به بیماران ارائه می گردد تا بهترین تصمیم گرفته شود.

منابع و مطالعه بیشتر

۱. MedlinePlus (NIH):

https://medlineplus.gov/genetics/understanding/inheritance/mosaicism

۲. Cleveland Clinic:

https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/mosaicism

۳. National Institutes of Health (NIH):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559177

۴. Wikipedia:

https://en.wikipedia.org/wiki/Mosaicism

۵. UpToDate:

https://www.uptodate.com/contents/chromosomalmosaicisminprenataldiagnosis